1月27日的分组抽签后，2021年亚冠带来四项重要变化。首先是扩军——参赛队由此前的32支增至40支，赛制改为10个小组，东西亚各20队、各分成5个小组。其次是出线规则调整：东西两区各自由5个小组的头名直接晋级，另取该区成绩最好的3个小组第二名进入下一轮；也就是说只有小组第一才能百分百确保出线，争夺小组第二将以积分比较决定，豪门球队每场须全力以赴。第三，受特殊情况影响，1/8决赛和1/4决赛改为单场淘汰制。第四，进入八强后不再按东西亚区分区，采用混合抽签决定对阵。