2006年3月1日，在阿根廷与克罗地亚的友谊赛中，梅西首次为国家队进球。然而，在随后的切尔西比赛中，他遭受腿筋撕裂。经过积极的康复训练，他如愿参加了2006年德国世界杯，并入选了阿根廷大名单。当时，阿根廷的核心球员是组织能力超强的罗曼·里克尔梅，他的古典风格使他在球场上独树一帜。尽管里克尔梅在比赛中表现出色，梅西却只能坐在替补席上观战首战胜科特迪瓦的比赛。在对阵塞尔维亚和黑山的第二场比赛中，阿根廷凭借里克尔梅的精彩表现轻松获胜，梅西在74分钟替补出场，成为阿根廷历史上出战世界杯的最年轻球员。仅上场不久，他便助攻克雷斯波破门，并在88分钟时打入一球，成为该届世界杯最年轻的进球者。阿根廷顺利晋级。第三场对荷兰的比赛以0比0平局收场，梅西也首次与荷兰中场斯内德交手。

1/8决赛，阿根廷对墨西哥，尽管梅西在84分钟时替补出场并进球，但被判越位，最后阿根廷以2比1获胜。进入1/4决赛面对东道主德国，梅西由于教练的保守策略没有首发，最后阿根廷在点球大战中被淘汰，结束了梅西的首届世界杯之旅。这一战并非结束，而是他与德国长期对抗的开端。后来媒体对教练佩克尔曼的保守选择提出了批评，认为没有大胆使用梅西，使他无法发挥应有的实力。

2010年世界杯前，马拉多纳考虑了战术调整，将梅西置于两个前锋身后，让他全面发挥。在小组赛中，阿根廷开局表现良好，梅西成为球队的核心，带领阿根廷以全胜进入淘汰赛。在1/8决赛中，阿根廷对墨西哥获胜，但战术上的问题显露无遗，媒体指责阿根廷过于激进。梅西在比赛中创造了多个进球机会，但中场配置不均以及战术选择限制了他的发挥。 球友会

在1/4决赛重温与德国的遇见，阿根廷面对困境，德国通过高效的反击让阿根廷以0比4惨败。这场失利使梅西再次受到舆论压力，因为阿根廷人期待他能像马拉多纳一样，引导球队赢得冠军。

到了2014年，梅西在世界杯小组赛中表现出色，三场比赛打进四球，帮助阿根廷顺利晋级。然而球队整体表现仍显混乱，进攻和防守严重脱节，梅西常常不得不回撤获取球权，使得他陷入更大的压力之中。